Le Cure Girls a Londra per il 21° Meeting scientifico di Spinal Research

La nostra Cure Girl Marina ha partecipato al 21° meeting scientifico organizzato a Londra da Spinal Research e ha chiesto al Prof. Simone Di Giovanni dell’Imperial College di scrivere per noi un report sui progetti di ricerca presentati e che a Suo dire sembrano essere più promettenti. Potrete trovare gli abstrac e ulteriori info cliccando qui: https://www.spinal-research.org/network-meeting

Buona Lettura!

Cure Girl Loredana

Spinal Research –  Ventunesimo Network Meeting, Londra, 6-7 settembre 2019

di Simone Di Giovanni – Imperial College London

Il Network Meeting di Spinal research che si è tenuto a Londra il 6-7 settembre 2019 aveva un programma molto interessante. Eccovi qui di seguito il riassunto delle presentazioni che ho reputato più importanti in quanto appaiono a mio dire promettenti per arrivare prima o poi a riparare una lesione midollare ed ottenere un recupero funzionale dei pazienti.

Il primo giorno ci sono state alcune presentazioni interessanti che dimostrano la possibilità di controllare la crescita di un assone. Frank Bradke (German Center for Neurodegenerative Diseases, Bonn, Germany) ha ottenuto risultati interessanti promuovendo l’estensione del cono di crescita mentre James Fawcett (John van Geest Centre for Brain Repair, University of Cambridge, Cambridge, UK) lo ha fatto incrementando il flusso di proteine importanti per la rigenerazione. Sebbene questi siano ancora approcci sperimentali che utilizzano il trasferimento di geni o la farmacologia nei roditori e che quindi necessitano ulteriori validazioni nei primati, sembrano andare nella giusta direzione.

Un’altra presentazione interessante è stata quella sugli “organoidi” del cervello e del midollo spinale umano di András Lakatos (John van Geest Centre for Brain Repair, University of Cambridge) che ha mostrato come i tratti corticospinali dei neuroni umani possano essere riprodotti in modelli tridimensioneali organizzati chiamati “organoidi”. Lesioni specifiche del tratto corticospinale in questi organoidi umani permetteranno di valutare la loro capacità rigenerativa e rappresenteranno un nuovo modello per studiare strategie per la rigenerazione che sicuramente si svilupperanno molto rapidamente nei prossimi anni. Per rendere questi modelli più affidabili sarà necessario aggiungere la struttura vascolare e tutte le altre cellule che circondano i circuiti neuronali. Una sfida tutt’altro che semplice ma una volta fatti questi miglioramenti gli organoidi diverranno un modello molto utile per studiare le lesioni midollari e anche molte altre malattie umane.

Nella sessione del pomeriggio vi è stata una serie di presentazioni inerenti il ruolo della risposta immunitaria sistemica, del metabolismo del fegato e del microbioma intestinale sulla riparazione, rigenerazione e plasticità dopo una lesione midollare. Jan Schwab (Neurological Institute The Ohio State University – Wexner Medical Center, Columbus, USA) ha mostrato come la risposta immunitaria sistemica ed il controllo delle infezioni siano variabili importanti per il recupero dei pazienti dopo la lesione midollare. La gestione farmacologica e clinica di questi fattori potrebbe facilitare un miglior recupero dei pazienti. Dana McTigue ha spiegato che in modo simile anche il fegato dopo una lesione influenza il processo di riparazione. Promuovere la salute del fegato può limitare le tossine metaboliche e l’aggressiva risposta immunitaria. Questi approcci vanno testati in sperimentazioni cliniche sui pazienti con lesioni midollari. In fine Elizabeth Serger, dottoranda nel mio laboratorio (Molecular Neuroregeneration, Department of Medicine, Imperial College London, UK), ha presentato nuovi dati che indicano che i batteri intestinali producono sostanze che  promuovono la rigenerazione degli assoni dopo la lesione del nervo sciatico e promuovono la plasticità sinaptica nelle lesioni midollari nei topi. L’effetto positivo dei batteri intestinali si può ottenere con un farmaco molto sicuro che può essere somministrato oralmente, ma necessita di ulteriori studi prima di poter essere sperimentato sull’uomo.

Il primo giorno del meeting si è concluso con una coinvolgente presentazione di Gregoire Courtine (Swiss Federal Institute of Technology (EPFL), Lausanne, Switzerland) che ha fatto il punto sullo stato dell’arte delle biotecnologie incluso l’uso di protesi, stimolatori epidurali e sistemi wireless che combinano la somministrazione e la monitorizzazione della  neuroriabilitazione e stimolazione epidurale in pazienti con lesione midollare. Queste strategie hanno portato un leggero recupero motorio in pazienti con lesione midollare cronica. Tuttavia questi risultati si ottengono in pazienti con lesione incompleta, mentre in lesioni gravi o complete non si ottengono gli stessi benefici. Per aiutare questi pazienti una strada possibile potrebbe essere quella di combinare terapie che aiutano la ricrescita e la connessione degli assoni attraverso la farmacologia, la terapia genica o il trapianto di cellule staminali con queste neurotecnologie.

Sabato vi è stata una eccellente presentazione di Joost Verhagen (The Royal Academy of Arts and Sciences, Amsterdam, The Netherlands) che ha riportato gli ultimi sviluppi nelle terapie geniche per promuovere la rigenerazione degli assoni attraverso l’inibizione di molecole presenti nella cicatrice o promuovendo la loro intrinseca abilità rigenerativa. In particolare ha mostrato nuovi vettori che possono essere controllati nel tempo e nello spazio con una robusta e specifica espressione di geni terapeutici. Questi sviluppi sono passi molto importanti verso l’uso in clinica dove la terapia genica è già utilizzata in alcune malattie.

Le ultime presentazioni hanno riguardato biomateriali e cellule staminali. Jacob Koffler (Center for Neural Repair, University of California San Diego, La Jolla, USA) ha parlato degli ultimi sviluppi nell’utilizzo di biomateriali preparati con stampanti 3D che consentono la rigenerazione di assoni di cellule staminali sia nei roditori che nei primati. Questi dati hanno mostrato una sostanziale crescita degli assoni delle cellule staminali trapiantate insieme al biomateriale ed anche la crescita di parte degli assoni lesionati. Entrambi sono cresciuti attraverso il biomateriale trapiantato.  Il recupero funzionale per ora rimane modesto, per cui sarà necessario migliorare questa tecnica. Nel complesso queste strategie appaiono clinicamente rilevanti in quanto sono già state testate in diversi modelli di lesione ed anche in diverse speci animali. Mi aspetto di vedere in futuro una sperimentazione clinica, magari con una versione migliorata di questi biomateriali e possibilmente in pazienti con lesioni croniche.

Hideyuki Okano (Department of Physiology, Keio University School of Medicine, 35 Shinanomachi, Shinjuku-ku, Tokyo, Japan) e Michael G. Fehlings (Department of Surgery, University of Toronto, Toronto, Canada) hanno concluso il meeting presentando dati in modelli animali di lesioni midollari con l’uso di cellule staminali pluripotenti e neuronali di derivazione umana. Hideyuki Okano ha dimostrato che è possibile promuovere la riparazione ed un recupero funzionale in modelli di lesione spinale sui roditori utilizzando neuroni di derivazione umana, anche se il recupero è stato modesto. Michael Fehlings ha presentato dati interessanti per caratterizzare la biologia di cellule neuronali trapiantate che ci aiuteranno a sfruttare meglio il loro potenziale rigenerativo. Sicuramente il campo delle cellule staminali trarrà beneficio da una migliore comprensione dei meccanismi che regolano la loro identità dopo il trapianto nella lesione. Questo sarà essenziale per consentire ai ricercatori di trovare il modo di migliorare la loro capacità di formare nuovi circuiti funzionali che sono essenziali per un recupero neurologico.

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Spinal Research –  21st Nework Meeting, London, 6-7 September 2019 

Cure Girl Marina attended the 21st Spinal Research Network Meeting held in London on September 6-7 2019. She asked prof. Simone Di Giovanni from the Imperial College – London to write a summary about the exciting discoveries that have been presented. The abstracs of the presentations can be found here: https://www.spinal-research.org/network-meeting

Chronic spinal cord injury must become curable!

Cure Girl Loredana

Spinal Research –  21st Nework Meeting, London, 6-7 September 2019 

By Prof. Simone Di Giovanni – Imperial College London

Prof Simone Di Giovanni - Imperial CollegeThis year the Spinal Research network meeting held in London on September 6-7 2019 featured an exciting programme. Here below is my summary and discussion of my chosen highlights that hold the promise to accelerate repair and recovery in patients with spinal cord injuries sooner or later.

The first day featured interesting talks showing the possibility to control the growth of an axon by promoting growth cone extension (Frank Bradke) or by increasing the trafficking of proteins important for regeneration (James Fawcett). While these are still experimental approaches using gene transfer or pharmachology in rodents that need further validation in non-human primates, they seem to be heading in the right direction. Another exciting talk was the one on human brain and spinal organoids by Andras Lakatos, where it was shown that corticospinal tracts of human neurons could be modelled in these organised 3D culture conditions called organoids. Specific lesions of the corticospinal tracts in these human organoids will allow assessing their regenerative ability and they will represent a new model to study repair strategies that will surely develop very quickly in the next few years. One of the main outstanding challenges remaining is the need to build vasculature and the full cellular variability around neuronal circuitry. Once these hurdles are conquered- organoids will become very useful model of human disease including of spinal cord injury.

The afternoon session showcased an intriguing series of talks about the role of the systemic immune response, of liver metabolism and of the gut microbiome upon repair, plasticity and regeneration following spinal cord injury.

Jan Schwab showed how the systemic immune response and the control of infections are important variables for the clinical outcome in patients after spinal cord injury. The pharmacological and clinical management of these factors promise to facilitate repair and recovery in spinal injury patients.  Similarly, Dana McTigue reported that liver metabolism following spinal injury in patients and animals influences the repair process after injury. Promoting a healthy liver can limit metabolic toxins and aggressive immune responses—these approaches need to be tested in clinical trials in spinal cord injury patients. Finally, Elisabeth Serger (PhD student in my lab) reported novel data showing that a gut bacterial metabolite promotes axonal regeneration after sciatic nerve injury and enhances synaptic plasticity after spinal cord injury in mice. This represents a potential novel therapeutic molecule since it is very safe and can be given orally but it needs much more extensive validation in spinal cord injury models in animals including with behavioural assessments before we can re-assess its clinical potential.

The day ended with a very engaging and exciting lecture by Gregoire Courtine. Gregoire summarised the state of the art of biotechnologies including the use of prosthetics, epidural stimulation and wireless systems that combine the monitoring and delivery of neurorehabilitation and epidural stimulation in spinal cord injury patients. These combinatorial strategies led to significant motor improvement in chronic spinal cord injury patients. However, these remarkable results, mostly benefit incomplete spinal lesions, while patients with complete or very severe motor impairment do not benefit as much. Work needs to be done to address these patients. A possible avenue ahead would be to combine ways to enhance axonal regrowth and connectivity such as with pharmacology, gene therapy or stem cells with these neurotechnology.

Saturday featured a very elegant talk by Joost Verhaagen that presented the latest development in gene therapy technologies to foster axonal regeneration by inhibiting scar molecules or by promoting neuronal intrinsic regenerative ability. He showed new vectors that can be controlled in space and time with robust specific expression of the therapeutic gene. These developments are a very important step towards the use in the clinic where gene therapy is used in some diseases already.

The last few important talks I would like to bring to your attention are about biomaterials and stem cells. Jacob Koffler (senior researcher in Marc Tuszynski’s lab) talked about recently developed strategies to use printed 3D spinal scaffolds made out of biomaterials that allow regeneration of stem cells axons in both rodents and non-human primates. These data showed a substantial growth of transplanted stem cell axons across these scaffolds including some growth of host axons. The level of neurological recovery was however still modest suggesting that their design might need improvements. All together, these strategies seem of very high clinical relevance since data have been reproduced across models and species. I am looking forward to seeing the first clinical trials, perhaps with an improved version of these biomaterials and hopefully in chronic patients.

Hideyuki Okano and Michael Fehlings concluded the series of presentations by presenting data in animal models of spinal cord injury with the use of human derived pluripotent stem cells and of neural stem cells respectively. Hideyuki showed that it is possible to promote repair and functional recovery in rodent models of spinal cord injury by using human derived neurons, although the degree of recovery was still limited. Michael reported interesting data aimed at characterising the biology of transplanted neural stem cells that will help us better exploit their repair potential. In fact, the field of stem cells will benefit from a better understanding of the mechanisms regulating their cellular identity once cells have been transplanted into the injured. This will be essential to allow researchers finding ways to improve their ability to form new functional circuits that underpin neurological recovery.