The Journey to a Cure Video Series has been created by the Canadian/American Spinal Research Organizations (CSRO/ASRO). In this episode, we hear about the promising work being done with spinal scaffolds, neurotrophic factors, and other methods of regenerating neurons at the site of a spinal cord injury. Regeneration is the most important part of the puzzle to cure spinal cord injury.

I nostri follower italiani possono trovare la traduzione dei contenuti scorrendo sotto il video.

Riteniamo sia molto difficile spiegare cosa sia una lesione spinale e comprendere cosa si stia facendo per arrivare ad una cura per la paralisi. Abbiamo pensato che la serie di video “In viaggio verso una cura” creata dalla Canadian/American Spinal Research Organizations (CSRO/ASRO) potesse essere d’aiuto. In questo video, sentiremo parlare del promettente lavoro svolto utilizzando scaffold, fattori neurotrofici e altri metodi di rigenerazione dei neuroni nel sito di una lesione del midollo spinale.  La rigenerazione è la parte più importante del puzzle per curare la paralisi.

Rigenerazione

Il midollo spinale comunica attraverso gli assoni, quindi la loro rigenerazione o la stimolazione della ricrescita è un pezzo essenziale del puzzle nella ricerca di una cura per le lesioni spinali. Ma come abbiamo visto, le lesioni del midollo spinale provocano la morte dei neuroni, sia nell’evento traumatico iniziale che nella fase del danno secondario. La lesione innesca anche la formazione della cicatrice gliale e rilascia alcune molecole che impediscono la rigenerazione dei neuroni. Dal momento che il sistema nervoso centrale ha bisogno di neuroni per comunicare e che i neuroni non riescono a rigenerarsi da soli, occorrono due cose: prima dobbiamo degradare la cicatrice gliale e diminuire la quantità di molecole inibitrici che circondano l’area lesionata; poi abbiamo bisogno di stimolare la crescita degli assoni e di riparare quelli danneggiati. Le molecole inibitrici come la Myelin-Associated Glycoprotein, NOGO-A e la Oligodendrocyte Myelin Glycoprotein sono proteine ​​prodotte dagli oligodendrociti che circondano la zona della lesione e colpiscono la produzione di mielina e la crescita degli assoni. Gli scienziati hanno scoperto che, aggiungendo degli anticorpi che si legano a queste proteine, si possono bloccare i loro effetti ​​e quindi consentire agli assoni di crescere. Affinché la rigenerazione dei nervi avvenga, abbiamo bisogno di tre ingredienti chiave:

– uno scaffold (impalcatura o ponte);

– cellule che promuovono la crescita;

– fattori di crescita.

Questi tre elementi, se combinati insieme, possono contribuire a riempire la zona della lesione e consentire quindi agli assoni di rigenerarsi e crescere attraverso la zona danneggiata, per creare nuove connessioni che ripristinino le funzioni. Gli scaffold sono tubi a maglie intrecciate o strutture a forma di traliccio; possono essere composti da diversi tipi di materiali, ma sono spesso fatti di un polimero biodegradabile perché facili da produrre, forti e possono dissolversi nell’organismo una volta completato il loro lavoro; più o meno agiscono allo stesso modo dei punti di sutura. Essi vengono iniettati con cellule che promuovono la crescita e con fattori di crescita, spesso sostituendo quelle perse o danneggiate al momento del trauma. Sono posizionati nell’area danneggiata in modo da attraversarla e agire da ponte per favorire la rigenerazione dei nervi.  I neuroni non sono l’unico tipo di cellule nel sistema nervoso centrale, hanno bisogno di un piccolo aiuto da altre cellule per sostituire la mielina e garantire il corretto funzionamento. Qui potrebbero entrare in gioco le cellule di Schwann, le cellule che rivestono il sistema olfattivo e le cellule della glia enterica. Queste cellule gliali, che si trovano rispettivamente nel sistema nervoso periferico, nella cavità nasale e nell’intestino, pare abbiano una certa capacità di rimodellare e rigenerare gli assoni del midollo spinale e possano guidare la loro crescita nel realizzare connessioni funzionali. Le neurotrofine come GDNF, NT3, BDNF e NGF sono fattori di crescita proteici che la promuovono e aiutano la sopravvivenza dei nervi bloccando la morte delle cellule neurali. Le neurotrofine possono aiutare la rigenerazione dei neuroni danneggiati, la rimielinizzazione degli assoni e guidare la loro crescita per creare connessioni funzionali. I fattori neurotrofici si comportano come vitamine per i neuroni aiutandoli a crescere, e possono anche essere utili affinché le cellule staminali formino nuovi neuroni.  In un recente studio le cellule di Schwann sono state iniettate in uno scaffold polimerico e poste nel midollo spinale di ratti mielolesi, poi sono state introdotte le neurotrofine e tre mesi dopo l’iniezione il gruppo di ricerca ha trovato circa 5000 fibre nervose cresciute per tutta la lunghezza degli scaffold polimerici.

Si ringrazia Barbara Bucci per la traduzione.

The Journey to a Cure Video Series has been created by the Canadian/American Spinal Research Organizations (CSRO/ASRO). In this video, their Director of Research, Anita Kaiser discusses therapies aimed at Restoration, including the use of Chondroitinase ABC and Intracellular Sigma Peptide. Our Italian followers can find the translation of the text below the video. 

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Riteniamo sia molto difficile spiegare cosa sia una lesione spinale e comprendere cosa si stia facendo per arrivare ad una cura per la paralisi. Abbiamo pensato che la serie di video “In viaggio verso una cura” creata dalla Canadian/American Spinal Research Organizations (CSRO/ASRO) potesse essere d’aiuto. In questo video, Anita Kaiser Direttore Scientifico della CSRO/ASRO ci parla di possibili terapie utili a ripristinare la crescita degli assoni delle fibre nervose danneggiate quali l’utilizzo dell’enzima Condroitinasi ABC e del Peptide sigma intracellulare (ISP).

RIPRISTINO

Con il termine “ripristino” in questo contesto ci si riferisce a tutte quelle terapie che hanno lo scopo di riattivare la crescita delle fibre nervose affinché possano oltrepassare la zona della lesione per ristabilire funzioni neurologiche dopo una lesione midollare. Nel video precedente abbiamo visto che la cicatrice gliale impedisce agli assoni di superare la zona della lesione. Senza terapie che mirano a ripristinare un ambiente favorevole alla crescita assonale oltre l’area lesionata, la rigenerazione degli assoni e le terapie di sostituzione cellulare non avrebbero successo.  Fortunatamente l’enzima Condroitinasi ABC e il Peptide sigma intracellulare (ISP), minimizzano gli effetti della cicatrice gliale.

Abbiamo visto che la cicatrice gliale si forma durante la fase secondaria di una lesione spinale. Gli astrociti non sono le uniche cellule che la costituiscono, ci sono anche delle molecole chiamate Condroitin-solfato-proteoglicani che circondano la lesione e impediscono ai nervi di oltrepassare quel punto. Questi proteoglicani contengono catene di zucchero ramificate dal loro nucleo proteico.

Dopo decenni di ricerche, gli scienziati hanno scoperto un enzima in grado di liberare le catene zuccherine dal nucleo proteico. Quando le cicatrici gliali vengono trattate con questo enzima, gli assoni sono in grado di crescere oltre l’area della lesione; l’enzima è il Condroitinasi ABC e si sta dimostrando molto promettente.

Le ricerche di laboratorio hanno rilevato che il trattamento con il Condroitinasi ABC ha portato alla rigenerazione degli assoni e al miglioramento della funzione motoria. Usata in combinazione con cellule in grado di rigenerare il midollo, come le cellule di Schwann e le cellule olfattive, il Condroitinasi ABC fornisce un maggiore recupero delle funzioni. Questo ci fa supporre che una cura per le lesioni del midollo spinale sarà probabilmente il risultato di una combinazione di terapie.

Sebbene ci sia stata una vasta ricerca di laboratorio sul Condroitinasi ABC, non si è ancora riusciti ad arrivare agli studi clinici sull’uomo; le difficoltà consistono nel rilascio dell’enzima in modo che possa raggiungere il midollo spinale. Nonostante queste complicazioni, è in corso una ricerca per portare il Condroitinasi ABC agli studi clinici creando un virus che funga da veicolo per rilasciare nelle cellule un gene grazie al quale saranno poi in grado di produrre il Condroitinasi ABC.

La cicatrice gliale è un muro attorno alla lesione che intrappola gli assoni. Le punte degli assoni hanno un recettore che viene agganciato dalle molecole di proteoglicani all’interno della cicatrice gliale, come un effetto velcro. In pratica, si crea una connessione come in una sinapsi e gli assoni la riconoscono come tale, perciò si comportano come se stessero svolgendo il loro compito abituale, cioè trasmettere segnali anche se si trovano nel posto sbagliato.

Un peptide, cioè un frammento di una proteina, chiamato Peptide sigma intracellulare (ISP), blocca questo recettore sull’assone permettendogli di scorrere oltre la cicatrice gliale. Questo esperimento è stato fatto in laboratorio, ma ciò che avviene in laboratorio non sempre si riesce a replicare negli animali o nell’uomo con gli stessi risultati. Tuttavia, quando l’ISP è stato iniettato nei topi con una lesione spinale toracica, gli assoni sono cresciuti oltre la cicatrice gliale. Quando ciò avviene, si ottiene un recupero di funzioni, ma anche molta variabilità (a volte si ha un recupero notevole, altre volte il recupero è limitato); questa differenza probabilmente è dovuta allo sprouting* (crescita di assoni o dendriti da un assone danneggiato o anche intatto, verso aree denervate a causa del danno ad altri neuroni), un processo che si verifica naturalmente al di sotto della lesione. L’ISP consente agli assoni che si trovano al di sopra della lesione di scivolare oltre la cicatrice e creare connessioni con gli assoni appena “germogliati”. Alcuni topi potrebbero non aver avuto così tanto sprouting, quindi l’ISP non li ha aiutati, mentre in altri questo fenomeno si sarebbe verificato maggiormente e quindi hanno recuperato una quantità significativa di funzioni.

Come il Condroitinasi ABC, l’ISP può essere somministrato anche a chi ha una lesione spinale cronica e anche in questo caso potrebbe dimostrarsi efficace. Devono ancora essere apportati alcuni miglioramenti con il dosaggio e il controllo dello sprouting, prima di arrivare agli studi sull’uomo. Tuttavia questi primi esperimenti di laboratorio suggeriscono che il peptide sigma intracellulare raggiunge il midollo spinale e ha un effetto positivo.  

The Journey to a Cure Video Series has been created by the Canadian/American Spinal Research Organizations (CSRO/ASRO).

Here is the second animated video. In this continuation of the biology of the spine we examine the formation of the glial scar, and the impact of a spinal cord injury on the human body. Shortly we’ll post more videos of the series. Our Italian followers can find the translation of the text below the video.

I nostri follower italiani possono trovare la traduzione dei contenuti scorrendo sotto il video.

Riteniamo sia molto difficile spiegare cosa sia una lesione spinale e comprendere cosa si stia facendo per arrivare ad una cura per la paralisi. Abbiamo pensato che la serie di video “In viaggio verso una cura” creata dalla Canadian/American Spinal Research Organizations (CSRO / ASRO)  potesse essere d’aiuto.

Ecco il secondo video sulla biologia della colonna vertebrale. In questo video si parla di specifici tipi di cellule, delle loro funzioni e di come vengano studiate dall’attuale ricerca. Nei prossimi giorni condivideremo altri video appartenenti alla serie.

Le cellule gliali

Ci sono tre principali tipi di cellule gliali: astrociti, oligodendrociti e microglia. Gli astrociti sono cellule a forma di stella che hanno diverse propaggini ramificate. In condizioni normali, queste cellule occupano un vasto spazio nel sistema nervoso centrale e forniscono un supporto strutturale ai neuroni. Sono essenzialmente l’impalcatura del sistema nervoso centrale e mantengono i neuroni al loro posto. Gli oligodendrociti sono cellule con appendici specializzate che si ramificano da ogni corpo cellulare ed hanno la capacità di mielinizzare i neuroni. Queste appendici si aggrappano agli assoni e li rivestono di mielina, permettendo così che la comunicazione passi correttamente attraverso gli assoni. Gli oligodendrociti condividono similarità con i loro cugini, le cellule di Schwann, cellule che si trovano nel sistema nervoso periferico e che producono mielina per i neuroni. La cosa interessante è che le cellule di Schwann hanno la capacità di rigenerarsi e in più guidano la rigenerazione degli assoni creando una via alla loro ricrescita con l’aiuto della mielina. Per questo sono considerate la chiave per la ricerca mirata alla rigenerazione degli assoni danneggiati in seguito a una lesione spinale. La microglia è composta da piccoli macrofagi a forma di stella che si trovano all’interno del sistema nervoso centrale. La loro funzione è di ripulire dalle scorie cellulari. Vanno alla ricerca di cellule danneggiate e altri pericolosi invasori per divorarli ed eliminarli.

Cosa succede dopo una lesione spinale?

La lesione spinale si può dividere in tre fasi: acuta, secondaria e cronica.

• Fase acuta (nelle prime ore dopo la lesione);
• Fase secondaria (che dura da minuti a settimane dopo la lesione);
• Fase cronica (da mesi ad anni dopo la lesione)

La biologia di queste fasi gioca un ruolo importante nel determinare gli esiti funzionali. Inizialmente dopo la lesione, c’è subito un danno cellulare in cui alcuni nervi e cellule di supporto, come le cellule gliali, vengono anch’essi danneggiati o muoiono. Il meccanismo che provoca questo danno fisico segna la fase acuta e da subito i neuroni non mandano più segnali al di sotto della lesione, un processo conosciuto come shock spinale. In seguito inizia la fase secondaria, la più influente sul recupero funzionale. Il trauma iniziale al midollo spinale causa una reazione a catena di infiammazione e il rilascio di  sostanze chimiche dalle cellule danneggiate che uccidono o demielinizzano i neuroni sani e le cellule di supporto nell’area. Durante questa fase la microglia si attiva e forma i macrofagi; questi sono tipi di cellule che provocano infiammazione, una risposta normale alle infezioni e alle lesioni. Inoltre, durante questa fase, avviene la formazione della cicatrice gliale: gli astrociti si moltiplicano e si dispongono circondando la parte lesionata per proteggere il tessuto circostante. Questa barriera di astrociti, protegge sì i tessuti non compromessi dalla lesione, ma allo stesso tempo inibisce la rigenerazione delle cellule nervose. Gli astrociti e i macrofagi (che intervengono anch’essi nella formazione della cicatrice gliale) producono una molecola, il condroitin solfato proteoglicano (CSPG), che circonda la zona lesionata e inibisce la rigenerazione delle cellule nervose. Dove il tessuto viene danneggiato e le cellule (all’interno della cicatrice) si disintegrano, si forma una cisti liquida contenente molecole inibitorie che creano un ambiente che inibisce la rigenerazione nervosa. In sostanza, la cisti crea un’interruzione fisica e un ambiente ostile che blocca la ricrescita degli assoni, mentre la cicatrice gliale agisce come una barriera che contiene sostanze che impediscono la rigenerazione nervosa. Come vedremo in seguito, un’area della ricerca si occupa di dissolvere la cicatrice gliale e permettere così la ricrescita dei neuroni. Dopo alcuni mesi dal trauma la fase secondaria si arresta e inizia quella cronica dove la risposta infiammatoria e il danno neuronale si stabilizzano.  La fase cronica principalmente dà origine alla rigenerazione naturale di alcuni nervi, ma porta anche a complicazioni come la spasticità e il dolore neuropatico.

Attualmente, la ricerca sulle lesioni spinali è focalizzata su cinque principi chiave per riparare il midollo.

– neuroprotezione (proteggere le cellule sopravvissute da ulteriori danni)

– ripristino (dissolvere la cicatrice gliale)

– trapianto cellulare (sostituire le cellule perse e danneggiate)

– rigenerazione (stimolare la ricrescita degli assoni)

– riprogrammazione (usare i circuiti intatti per recuperare le funzionalità)

Gli sviluppi in ognuna di queste aree segnerà un passo significativo verso la cura della paralisi.

The Journey to a Cure Video Series has been created by the Canadian/American Spinal Research Organizations (CSRO/ASRO)  
Here is the first animated video about the biology of the spine describing the Central Nervous System, the Peripheral Nervous System and their functions. Shortly we’ll post more videos of the series. Our Italian followers can find the translation of the text below.

I nostri follower italiani possono trovare la traduzione dei contenuti scorrendo sotto il video.

Riteniamo sia molto difficile spiegare cosa sia una lesione spinale e comprendere cosa si stia facendo per arrivare ad una cura per la paralisi. Abbiamo pensato che la serie di video “In viaggio verso una cura” creata dalla Canadian / American Spinal Research Organizations (CSRO / ASRO)  potesse essere d’aiuto.

Ecco il primo video sulla biologia della colonna vertebrale che descrive il Sistema Nervoso Centrale, il Sistema Nervoso Periferico e le loro funzioni. Nei prossimi giorni condivideremo altri video appartenenti alla serie.

La Biologia del midollo spinale – Parte 1

Il cervello e il midollo spinale costituiscono il sistema nervoso centrale (SNC) che si ramifica nel sistema nervoso periferico (SNP) estendendosi verso le braccia e le gambe. I nervi fuoriescono dalle vertebre per connettersi e comunicare con muscoli e organi; il sistema nervoso periferico fa da ponte nella comunicazione tra il sistema nervoso centrale (cervello e midollo spinale) e gli arti. Se dal cervello parte un segnale per muovere un braccio, esso passerà attraverso il midollo e il sistema nervoso periferico, quindi arriverà ai muscoli e il nostro braccio si muoverà. Viceversa, le informazioni possono andare dagli organi verso il cervello per comunicare quando si ha fame, quando avvertiamo un dolore o quando abbiamo bisogno di urinare.

Il midollo spinale è protetto da 33 vertebre e racchiuso in una membrana a tre strati. Le vertebre si dividono in 4 settori: cervicale, toracico, lombare e sacrale-coccigea.  La zona lombare ospita una fitta rete di connessioni nota come “Central Pattern Generator”. Questa zona è responsabile di movimenti ritmici che eseguiamo automaticamente, come ad esempio camminare. Ci sono due principali tipi di cellule nel midollo spinale: i neuroni e le cellule gliali.

I neuroni sono cellule nervose e sono responsabili della trasmissione di informazioni tra il cervello e il corpo. Si suddividono principalmente in tre tipi: neuroni motori, sensoriali e interneuroni. I neuroni sensoriali mandano informazioni verso il sistema nervoso centrale che riguardano sensazioni e stimoli; questi neuroni di solito trasmettono i messaggi anche agli interneuroni che sono molto corti e trasmettono in certi casi le informazioni in arrivo ai neuroni motori i quali poi le trasmettono ai muscoli per muoversi. La struttura di un neurone somiglia a un filo elettrico con un’estremità pronta a ricevere i messaggi attraverso una lunga corda per trasmettere il segnale all’estremità opposta dove inoltra l’informazione al neurone seguente. L’estremità del neurone che riceve il segnale si chiama dendrite e somiglia a un albero con tanti rami. La corda si chiama assone e può essere molto corta o arrivare a 90 cm ed è rivestita da una sostanza isolante detta guaina mielinica.

In che modo i neuroni si inviano i segnali?

L’estremità di un assone è collegato alle punte dei dendriti di un altro neurone. Un segnale elettrico, detto impulso nervoso, viene inoltrato lungo un assone attraverso piccoli spazi nella guaina mielinica, la quale riduce la distanza che il segnale percorre spezzando l’assone in piccoli segmenti piuttosto che scorrere per tutta la lunghezza dell’assone. Ciò rende la mielina essenziale per una trasmissione veloce del segnale. Il messaggio da un assone viene trasferito all’estremità del dendrite di un altro neurone attraverso un minuscolo spazio chiamato sinapsi. I neuroni non vengono mai a contatto fra di loro, inoltre il neurone presinaptico (quello che manda il segnale) rilascia dei neurotrasmettitori al neurone postsinaptico (quello che riceve il segnale). I neurotrasmettitori si legano ai recettori sul neurone post sinaptico che infine apre dei cancelli specializzati e permette agli impulsi nervosi di essere trasmessi. È importante conoscere la biologia del midollo spinale e delle sue cellule per puntare a nuove terapie di cui si parlerà nel prossimo video.

Tradotto da Barbara Bucci